Az SH2 tartomány jellemzői, szerkezete és funkciói

az SH2 tartomány (Src Homológia 2) az evolúcióban nagymértékben konzervált és több mint 100 különböző fehérjében jelenlévő fehérje-domén, a legjelentősebb az oncoprotein src, amely részt vesz a sejten belüli jelátviteli folyamatban..

A domén funkciója a fehérjékben lévő foszforilált tirozin szekvenciákhoz való kötődés; ez az unió olyan jelek sorozatát indítja el, amelyek szabályozzák a gének expresszióját. Ezt a domént is megtalálta a tirozin-foszfatáz enzimben.

Általában SH2 doméneket találunk együtt más doménekkel, amelyek a jelátviteli útvonalakhoz kapcsolódnak. Az egyik leggyakoribb interakció az SH2 és SH3 tartományhoz való kapcsolódás, amely úgy tűnik, hogy részt vesz a prolin-gazdag szekvenciákkal való interakció szabályozásában.

A fehérjék egyetlen SH2 domént vagy többet is tartalmazhatnak, mint a GAP fehérje és a foszfoinozitol-3-kinázok p85 alegysége esetében..

Az SH2 domént széles körben tanulmányozták a gyógyszeripar annak érdekében, hogy gyógyszert állítson elő olyan betegségek elleni küzdelemben, mint a rák, az allergia, az autoimmun betegségek, az asztma, az AIDS, az osteoporosis..

index

• 1 Jellemzők
• 2 Szerkezet
• 3 Funkciók
• 4 Evolúció
• 5 Klinikai következmények
  • 5.1 Az X-hez kapcsolódó limfoproliferatív anyag
  • 5.2 Az X-kromoszómához kapcsolódó agammaglobulinémia
  • 5.3 Noonan-szindróma
• 6 Referenciák

jellemzői

Az SH2 domén körülbelül 100 aminosavból áll, amelyek a katalitikus doménekhez kapcsolódnak. A legnyilvánvalóbb példa a tirozin-kináz enzimek, amelyek felelősek a foszfát-csoportnak az ATP-ről a tirozin aminosavmaradékokba történő átvitelének katalizálásáért..

Ezenkívül SH2 doméneket jelentettek olyan nem katalitikus doménekben, mint a crk, grb2 / sem5 és nck.

Az SH2 domének a magasabb eukariótákban vannak jelen, és azt javasoljuk, hogy az élesztőben is megjelennek. A baktériumok tekintetében Escherichia coli jelentették az SH2 tartományokra emlékeztető modult.

Az src-fehérje az első felfedezett tirozin-kináz, amely mutáció esetén valószínűleg részt vesz a kináz-aktivitás szabályozásában és ezen fehérjék kölcsönhatásának elősegítésében a sejten belüli más komponensekkel is..

Miután felfedezték a scr fehérjében lévő doméneket, az SH2 domént nagyszámú, igen változatos fehérjében azonosították, beleértve a protein tirozin kinázokat és a transzkripciós faktorokat..

struktúra

Az SH2 domén szerkezetét olyan technikák, mint a röntgendiffrakció, kristályosítás és NMR (nukleáris mágneses rezonancia) felhasználásával tártuk fel, közös mintákat találva a vizsgált SH2 domének másodlagos szerkezetében..

Az SH2 tartomány öt erősen konzervált motívummal rendelkezik. Egy általános domén a p-lapok közepétől áll, amelyek a szomszédos anti-párhuzamos β-lapokkal párhuzamosan két α-hélixet tartalmaznak..

A levél egyik oldalán és az AA terminális régióban lévő aminosavmaradékok részt vesznek a peptidek kötődésének összehangolásában. Azonban a fehérjék többi jellemzője a vizsgált domének között igen változatos.

A terminális szénrészben a harmadik helyen izoleucin-maradék található, és hidrofób zsebet képez az SH2 domén felületén..

Fontos jellemzője két régió létezése, amelyek mindegyike egy adott funkcióval rendelkezik. Az első α-hélix és a β-lap között elhelyezkedő zóna a foszfotirozin felismerő hely.

Továbbá, a p-lemez és a terminális szén a-hélixe közötti régió egy olyan területet képez, amely felelős a foszfotirozin terminális szénatomjával való kölcsönhatásért..

funkciók

Az SH2 domén funkciója az aminosav-tirozin aminosavak foszforilációs állapotának felismerése. Ez a jelenség döntő fontosságú a jelek transzdukciójában, amikor a sejt külső részén elhelyezkedő molekulát a membránban lévő receptor felismeri és feldolgozza a sejten belül..

A jelátvitel rendkívül fontos esemény a szabályozásban, amelyben a sejt válaszol az extracelluláris környezet változásaira. Ez a folyamat az egyes molekuláris hírvivőkben lévő külső jelek transzdukciójának köszönhető a membránján keresztül.

A tirozin-foszforiláció a fehérje-fehérje kölcsönhatások szekvenciális aktiválásához vezet, ami a génexpresszió vagy a megváltozott sejtválasz változását eredményezi..

Az SH2 domént tartalmazó fehérjék szerepet játszanak az alapvető sejtes folyamatokkal kapcsolatos szabályozási útvonalakban, mint például a citoszkeleton átrendeződése, homeosztázis, immunválaszok és fejlődés..

evolúció

Az SH2 domén jelenlétét a primitív egysejtű szervezetben jelentették Monosiga brevicollis. Úgy gondoljuk, hogy ez a domén invariáns jelzőegységként fejlődött ki a tirozin foszforiláció megjelenésével.

Feltételezhető, hogy a tartomány ősi elrendezése arra irányult, hogy a kinázokat a szubsztrátjaik felé irányítsa. Így az organizmusok összetettségének növekedésével az SH2 domének az evolúció során új funkciókat szereztek, mint például a kinázok katalitikus domén alloszterikus szabályozása..

Klinikai következmények

Az X-hez kapcsolódó limfoproliferatív anyag

Néhány mutált SH2 domént azonosítottak betegségként. Az SAP SH2 doménjének mutációi X-kapcsolt limfoproliferatív betegséget okoznak, ami nagyfokú érzékenységet okoz bizonyos vírusokra, és így a B-sejtek szabályozatlan proliferációja következik be.

A proliferáció azért keletkezik, mert az SH2 domének mutációja hibákat okoz a B és T sejtek közötti jelátviteli útvonalakban, ami vírusfertőzésekhez és B sejtek szabályozatlan növekedéséhez vezet..

Az X-kromoszómához kapcsolódó agammaglobulinémia

Hasonlóképpen, a Bruton protein kináz SH2 doménjének mutációi felelősek az agammaglobulinémia nevű állapotért.

Ez az állapot kapcsolódik az X kromoszómához, jellemzi a B-sejtek hiánya és az immunoglobulin-koncentrációk erős csökkenése.

Noonan-szindróma

Végül az SH2 domén N-terminális régiójában lévő mutációk a protein tirozin-foszfatáz 2-ben a Noonan-szindróma oka..

Ezt a patológiát elsősorban a szívbetegség, a rövid növekedés jellemzi a növekedési sebesség csökkenése és az arc- és a csontrendszeri rendellenességek miatt. Emellett a vizsgált esetek egynegyedében az állapot mentális és pszichomotoros retardációt okozhat.

referenciák

1. Berg, J. M., Stryer, L. és Tymoczko, J. L. (2007). biokémia. Megfordultam.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., és Knapp, S. (2009). SH2 domének: a nonreceptor tirozin kináz aktivitásának modulátorai. Jelenlegi vélemény a strukturális biológiában, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (szerk.). (2015). Sh tartományok: struktúra, mechanizmusok és alkalmazások. ugró.
4. Sawyer, T. K. (1998). Src homológia-2 domének: Struktúra, mechanizmusok és gyógyszer-felfedezés. Peptid tudomány, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 jelző fehérjék. Jelenlegi vélemény a genetikában és a fejlődésben, 4(1), 25-30.