Béta-amiloid eredet, szerkezet és toxicitás



Amyloid Beta (AB) vagy amiloid béta-peptid (ABP) a 39-43 aminosav és 4-6 kDa molekulatömegű peptidek neve, amely az amiloid prekurzor fehérje (APP) metabolizmusának terméke, amikor az amiloidogén úton feldolgozzák.

Az amiloid (keményítő típus) kifejezés a fehérjék lerakódására utal, amely a növényi tartalék szövetekben először a keményítőszemcsékre hasonlít. Jelenleg a kifejezés olyan peptidekhez és fehérjékhez kapcsolódik, amelyek az idegrendszerben rostok bizonyos morfológiáját alkalmazzák.

Az ABP megfelel az APP fehérje transzmembrán C-terminális szegmensének. Az APP kódot kódoló gén a 21. kromoszómán helyezkedik el, és alternatív splicingen megy keresztül, amely a fehérje több izoformáját eredményezi..

A különböző variánsokat vagy izoformákat a szervezetben fejezik ki. A domináns agyi izoform az, amely nem rendelkezik a szerin proteázok gátló doménjével.

Kis mennyiségű PBL-nek fontos szerepe van a neuronális fejlődésben és a kolinerg transzmisszió szabályozásában, ami elengedhetetlen a központi idegrendszerben. Bősége függ a szintézis és a lebomlás közötti egyensúlytól, amelyet enzimatikusan kontrollálnak.

Fontos része a patofiziológiai betegség markerek veleszületett és késői Alzheimer kapcsolódnak a ABP, különösen a szenilis plakkok kialakulását miatt túlzott mértékű lerakódása a neurális sejtek, facsoport vagy fibrilláris fonadékok és a szinaptikus degeneráció.

index

  • 1 Eredet
  • 2 Szerkezet
  • 3 Toxicitás
  • 4 Referenciák

forrás

A PBL az APP prekurzor fehérje enzimatikus hasításából származik, amely az agy magas szintjein expresszálódik és komplex módon gyorsan metabolizálódik.

Ez a fehérje családjába tartozik a transzmembrán glikoproteinek Type 1 és az a feladata, hogy jár hólyagos látszólag receptora kinezin motor protein I. Ugyancsak szabályozásában szerepet játszó szinapszisok, idegsejt szállítási és export vas-ionok.

Az APP fehérjét az endoplazmatikus retikulumban szintetizálják, glikozilezzük és a Golgi komplexhez továbbítjuk a későbbi csomagoláshoz olyan transzport vezikulákban, amelyek a plazmamembránba szállítják..

Egy transzmembrán doménje, egy hosszú N-terminális vége és egy kis intracelluláris C-terminális része van. Az enzimatikusan kétféle módon dolgozzák fel: a nem-amiloidogén útvonalat és az amiloidogén útvonalat.

A nem-amiloidogén útvonallal fehérjét APP hasítjuk α- és γ-szekretázok membrán, vágás egy oldható szegmenst és transzmembrán fragmenst, elengedi a C-terminális valószínűleg lebomlik lizoszómákban része. Azt mondják, hogy nem amiloidogén, mivel egyik vágás sem eredményez teljes ABP peptidet.

Az amiloidogén út azonban a BACE1 és a γ-szekretáz komplex szekvenciális hatását is magában foglalja, amelyek szintén integrált membránfehérjék..

Az a-szekretáz által indukált hasítás a sejtfelületről sAPPa néven ismert fehérjefragmenst szabadít fel, így a membránba beillesztett C-terminális végből 100-nál kevesebb aminosavból álló szegmenst hagy..

Ezt a membránrészt a β-szekretáz vágja, amelynek termékét a γ-szekretáz komplex többször is feldolgozhatja, különböző hosszúságú (43-51 aminosavak) származó fragmensekkel..

A különböző peptidek különböző funkciókkal rendelkeznek: néhányat át lehet helyezni a magba, a genetikai szabályozás szerepét gyakorolva; mások úgy tűnik, hogy részt vesznek a koleszterin transzportjában a membránon keresztül, míg mások részt vesznek plakkok vagy agglomerátumok képződésében, amelyek toxikusak a neuronális aktivitásra..

struktúra

Az AB-peptid elsődleges aminosav-szekvenciáját 1984-ben fedezték fel, amikor az Alzheimer-kórban szenvedő betegek amiloidplakkjainak komponenseit tanulmányozták..

Mivel a γ-szekretáz-komplex a p-szekretáz által felszabadított szegmensekben megkönnyebbülhet, az ABP-molekulák sokfélesége van. Mivel struktúrájukat nem lehet közös módszerekkel kristályosítani, úgy gondolják, hogy azok a nem strukturált fehérjék osztályába tartoznak.

A magmágneses rezonanciákkal (NMR) végzett vizsgálatokból származó modellek kimutatták, hogy az AB-peptidek közül soknak van egy másodlagos szerkezete α-hélix formájában, amely kompaktabb formákká alakulhat, attól függően, hogy hol található..

Mivel ezeknek a molekuláknak a felületének mintegy 25% -a erős hidrofób jellegű, gyakori megfigyelni a félig stabil göndöröket, amelyek β-hajtogatott konformációkhoz vezetnek, amelyek alapvető szerepet játszanak az ilyen peptidek aggregációs állapotában..

toxicitás

Ezeknek a fehérjéknek a neurotoxikus hatásai mind az oldható formákhoz, mind az oldhatatlan aggregátumokhoz kapcsolódnak. Az oligomerizáció intracellulárisan történik, és a nagyobb konglomerátumok a legfontosabb elemek a szenilis plakkok és a neurofibrilláris kötegek kialakulásában, fontos neuropatológiai markerek, mint például az Alzheimer-kór..

Mutációk APP gének és a gének kódoló szekretáz feldolgozásában részt vevő, okozhat hatalmas betétek AB peptid ami különböző amiloidopatías, beleértve holland amiloidopatía.

Kiemeltük a PBL részvételét a központi idegrendszerre káros hatással járó gyulladásos válasz és szabad gyökök mediátorainak felszabadításában, a sejthalál kaszkádok kiváltásával. Emellett idegsejt-növekedést is okoz, oxidatív stresszt okoz, és elősegíti a gliasejtek aktiválódását.

Az AB-peptid egyes formái a salétromsav képződését és a kalciumionok túlzott bejutását a sejtekbe növelik a rianodin-receptorok expressziójának fokozásával neuronokban, amelyek végül a sejtpusztulással végződnek..

Az agyi vérerekben történő felhalmozódása agyi-amiloid angiopátia néven ismert, és azzal jellemezhető, hogy vazokonstrikciót és vaszkuláris tónusvesztést okoz..

Tehát nagy koncentrációban a neurotoxicitás mellett az ABP felhalmozódása gyengíti az agyi szerkezet véráramlását, és felgyorsítja a neuronális működési zavart..

Mivel ABP prekurzor fehérjét kódolt 21. kromoszómán, Down-kóros betegek (triszómia amelyek ezt a kromoszómát), ha elérik idős korban nagyobb valószínűséggel szenvednek AB peptid összefüggő betegségek.

referenciák

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Strukturális különbségek az amiloid béta oligomerek között. Biokémiai és biofizikai kutatási közlemények, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., és Collin, F. (2018). Oxidatív stressz és az amiloid béta-peptid az Alzheimer-kórban. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., és Xu, H. E. (2017). Amiloid béta: szerkezete, biológiája és szerkezeti terápiás fejlesztése. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., és Mayor, F. (1993). A nem dementált idős egyénekben a B-amiloid lerakódásokhoz kapcsolódó sejtes patológia. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE és amiloid-béta peptid neurotoxicitás Alzheimer-kórban. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Az amiloid béta-peptid: a kémikus perspektívája az Alzheimer-kórban és a fibrilizációban. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J. és Higgins, G. (1992). Alzheimer-kór: az amiloid kaszkád hipotézis. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N. és Llibre, J. (2002). Amiloid béta-peptid, TAU fehérje és Alzheimer-kór. Rev. Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., és Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-béta: döntő tényező az Alzheimer-kórban. Orvosi elvek és gyakorlat, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Az agyi amyloid pókhálók tisztítása. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X. és Papadopoulos, V. (2002). A béta-amiloid funkciója a koleszterin-transzportban: neurotoxicitás. A FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.