p53 (fehérje) szerkezet, funkciók, sejtciklus és betegségek

p53 egy apoptózist elősegítő fehérje, amely a hiperproliferatív jelekre, a DNS-károsodásra, a hipoxiára, a telomerek és más leromlásokra adott válaszként a sejtes stressz szenzoraként működik..

Génjét eredetileg onkogénként írták le, különböző ráktípusokhoz kapcsolódóan. Most már ismert, hogy képes elnyomni a daganatokat, de az is nélkülözhetetlen a sejtek túléléséhez, beleértve a rákos sejteket is.

Képes megállítani a sejtciklust, lehetővé téve a sejtek patológiás károsodásának beállítását és túlélését, vagy visszafordíthatatlan károsodás esetén az apoptózis vagy a sejtosztódást megakadályozó "öregedés" által kiváltott sejt öngyilkosságot okozhat..

A p53 fehérje számos sejtfolyamatot szabályozhat pozitívan vagy negatívan, fenntartva a homeosztázist normál körülmények között.

A p53 transzkripciós faktorként katalizálva szabályozza a ciklin-függő kináz-p 21-et kódoló gén transzkripcióját, amely a sejtciklus bejuttatásáért felelős..

Normál körülmények között a sejtek alacsony p53-szinttel rendelkeznek, mivel ez aktiválódás előtt kölcsönhatásba lép az MDM2-fehérjével, amely ubiquitin-ligázként működik, és a proteoszomákban lebomlásra utal..

Általában a DNS-károsodás okozta stressz növeli a p53 foszforilációját, ami csökkenti az MDM2-fehérje kötődését. Ez a p53 koncentráció növekedéséhez vezet, ami lehetővé teszi, hogy transzkripciós faktorként működjön.

A P53 a DNS-hez kötődik ahhoz, hogy transzkripciós faktorként működjön, gének gátlását gátolja vagy elősegítse. Valamennyi DNS-hely, amelyhez a fehérje kötődik, a konszenzusszekvenciák 5'-régiójában található.

index

• 1 Szerkezet
• 2 Funkciók
• 3 Cella ciklus
• 4 Betegségek
  • 4.1 Li-Fraumeni szindróma
• 5 Referenciák

struktúra

A p53 fehérje szerkezete 3 régióra osztható:

(1) egy amino-terminális, amely rendelkezik a transzkripciós aktiválási régióval; a 6 ismert foszforilációs hely közül 4 található a fehérje szabályozására.

(2) Központi régió, amely nagyon konzervált szekvenciák blokkjait tartalmazza, ahol a legtöbb onkogén mutáció található.

Ez a régió szükséges a p53 specifikus kötődéséhez a DNS-szekvenciákhoz, és megfigyelték, hogy benne is vannak kötőhelyek a fémionok számára, amelyek úgy tűnik, hogy fenntartják a fehérje konformációs elrendezését..

(3) karboxil-terminális, amely oligomerizációs és nukleáris lokalizációs szekvenciákat tartalmaz; ezen a szélsőségesen két másik foszforilációs hely található. Ezt a régiót a tudósok a p53 legösszetettebb részének írják le.

A p53 karboxil-vége olyan régiót tartalmaz, amely negatívan szabályozza a p53 specifikus kötési kapacitását a DNS-hez.

A p53 fehérjében öt tartomány van, amelyek a kétéltűektől a főemlősökig konzerválódnak; az egyik az amino-terminál végén és a másik négy a központi régióban található.

funkciók

A p53 fehérje két lehetséges funkciójáról számoltak be; az első a sejtek differenciálódásának előmozdításában, a második pedig a sejtciklus letartóztatásának genetikai ellenőrzési pontja a DNS-nek okozott kárra adott válaszként..

A p53 fehérje B limfocitákban indukálja a korai szakaszok differenciálódását a fejlett szakaszok felé, részt vesz a fő hisztokompatibilitási komplex elrendezésében..

A p53 magas szintje megtalálható a herék vetőmag tubulusaiban, különösen azokban a sejtekben, amelyek a meiózis pachitén fázisában vannak, ahol a sejt transzkripció leáll.

A petesejtekben és a korai embriókban Xenopus Iaevis a p53 fehérje is magas koncentrációban van, ami arra utal, hogy kulcsfontosságú szerepet játszhat az embriók korai fejlődésében.

A genetikailag módosított egerekkel végzett kísérletek, amelyeknél a p53 fehérje gént törölték, azt jelzik, hogy expressziója nem feltétlenül szükséges az embriogenezis korai stádiumában, de fontos szerepet játszik az egér fejlődésében..

A P53-t aktiválja a DNS-károsodás, amelyet az UV-fény, az ionizáló sugárzás, a mitomicin C, az etopozid magas besugárzása okoz, DNS-restrikciós enzimek bejuttatásával a sejtmagokban, és még a DNS transzfekciójával is. in situ.

Cella ciklus

Ha a DNS-károsodás nem javul a replikatív szintézis vagy a mitózis előtt, a mutagén elváltozások szaporodhatnak. A p53 alapvető szerepet játszik a sejtciklusban a G1 fázis génjének és őrének károsodásának detektoraként.

A p53 fehérje szabályozza a sejtciklus előrehaladását elsősorban 3 gén aktiválásával: AT, p53 és GADD45. Ezek egy olyan jelátviteli út része, amely a DNS-károsodást követően a sejtciklus letartóztatását okozza.

A p53 fehérje szintén stimulálja a p21 gén transzkripcióját, amely kötődik a G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk és ciklin D komplexekhez, és gátolja azok aktivitását, ami a pRb (retinoblasztóma fehérje) hipofoszforilációját eredményezi. ) és ezzel együtt a sejtciklus letartóztatása.

A p53 fehérje részt vesz a p21Waf1 transzkripciójának indukciójában, ami a sejtciklus G1-ben való letartóztatásához vezet. Ez is hozzájárulhat a ciklus G2-ben való letartóztatásához a GADD45, p21, 14-3-3 transzkripciójának indukálásával és a ciklin B transzkripciójának elnyomásával..

A sejtciklus G2 fázisának letartóztatásában részt vevő biokémiai útvonalakat a CdC2 szabályozza, amely négy transzkripciós célt tartalmaz: p53, GADD45, p21 és 14-3-3.

A mitózisba való belépést a p53 szabályozza, mivel ez a fehérje negatívan szabályozza a ciklin B1 gén és a Cdc2 gén expresszióját. Mindkettő egyesülése szükséges a mitózisba való belépéshez, úgy véljük, hogy ez történik annak biztosítására, hogy a sejtek ne kerülhessenek a kezdeti blokádból.

A p53-tól függő másik mechanizmus a p21 és a proliferáló sejtek (PCNA) nukleáris antigénje közötti kötődés, amely a DNS-szintézishez és -javításhoz szükséges replikatív DNS-polimeráz fő komplementer alegysége..

betegségek

A p53 fehérjét többek között a "génőr őrzőjeként", "halálcsillagként", "jó zsaru, rossz zsaruként", "a tumorogenezis akrobatáján" osztályozták, mivel fontos funkciókat lát el mind a patológiában, mind a rákban..

A rákos sejteket általában megváltoztatják, és túlélésük és szaporodásuk a p53-szabályozott útvonalak változásaitól függ.

A humán tumorokban megfigyelt leggyakoribb változások a p53 DNS-kötő doménjében találhatók, ami megszakítja annak transzkripciós faktorként való működésének képességét..

Az emlőrákos betegek molekuláris és immunhisztokémiai analízise a p53 fehérje a tumorsejtek citoplazmájában a normális helyétől (magjától) távol eső, rendellenes felhalmozódását mutatja, ami úgy tűnik, hogy a funkcionális / konformációs inaktiváció bizonyos típusát jelzi. fehérje.

Az MD3 fehérje szabályozó p53 fehérje abnormális felhalmozódását a legtöbb daganatban, különösen a szarkómákban figyelték meg.

A HPV által expresszált virális E6 fehérje specifikusan kötődik a p53 fehérjéhez, és rontja a bomlást.

A kutatók számára a p53 fehérje továbbra is paradigma marad, mivel a legtöbb pontmutáció egy stabil, de "inaktív" fehérje szintéziséhez vezet a tumorsejtek magjában..

Li-Fraumeni szindróma

Amint már említettük, a p53 fehérje döntő szerepet játszik a rák különböző típusainak kialakulásában, és a Li-Fraumeni-szindrómás betegek családjai soknak hajlamosak..

A Li-Fraumeni-szindrómát először 1969-ben írták le. Ez egy örökletes genetikai állapot, melynek alapja a p53-gén különböző csíravonal-mutációi, amelyek végül különböző típusú rákot eredményeznek az emberekben..

Kezdetben ezeknek a mutációknak a felelőssége a csonttumorok és a lágyszövetszarkomák, valamint a premenopauzális emlőrák, az agydaganatok, a neokortikális karcinómák és a leukémiákért felelősek; mind a különböző korú betegeknél, a fiatalkorúaktól a felnőttekig.

Jelenleg számos tanulmány kimutatta, hogy ezek a mutációk többek között a melanómák, a gyomor- és a tüdődaganatok, a hasnyálmirigy-karcinómák oka..

referenciák

1. Aylon, Y. & Oren, M. (2016). A p53 paradoxonja: mi, hogyan és miért? Cold Spring Harbor perspektívái az orvostudományban, 1-15.
2. Chen, J. (2016). A p53 sejtciklusos letartóztatása és apoptotikus funkciója a daganatkezelésben és a progresszióban. Cold Spring Harbor perspektívái az orvostudományban, 1-16.
3. Hainaut, P. és Wiman, K. (2005). 25 éves p53 kutatás (1. kiadás). New York: Springer.
4. Kuerbitz, S. J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. A vad típusú p53 egy sejtciklus-ellenőrző pont meghatározója a besugárzás után. Nati. Acad. Sci., 89(Augusztus), 7491-7495.
5. Levine, A. J. és Berger, S. L. (2017). Az őssejtekben az epigenetikus változások és a p53 fehérje közötti kölcsönhatás. Genes & Fejlesztés, 31, 1195-1201.
6. Prives, C. és Hall, P. (1999). A p53 út. Journal of Pathology, 187, 112-126.
7. Prives, C. és Manfredi, J. (1993). A p53 tumor szuppresszor fehérje: találkozó felülvizsgálata. Genes & Fejlesztés, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Csíravonal TP53 mutációk és Li-Fraumeni szindróma. Emberi mutáció, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R. és Brown, K. A. (2015). p53: Tumor növekedés elleni védelem a sejtciklusra és az apoptózisra gyakorolt ​​hatáson túl. Rákkutatás, 75(23), 5001-5007.