Kinolonok cselekvési és osztályozási mechanizmusa

az kinolonok a fertőzések kezelésében széles körben alkalmazott bakteriosztatikus és baktericid hatású szintetikus farmakológiai szerek egy csoportja, mind humán, mind állatgyógyászatban. A laboratóriumban teljesen szintetizált gyógyszer.

Ez megkülönbözteti azt a klasszikus antibiotikumokat, mint a penicillin, ahol az egész molekulát (penicillint) vagy annak jó részét (félszintetikus penicillinek) egy élő lény állítja elő (penicillin, gomba esetén). A kinolonokat a 20. század 60-as évei óta használják, és az évtizedek során fejlődtek ki.

Ennek az evolúciónak a keretein belül a molekuláris szerkezetben változásokat vezettek be, növelve annak hatékonyságát, növelve a hatalmát és bővítve cselekvési spektrumát..

A kinolonokat több "generációra" osztották, amelyek mindegyike megkülönböztethető az előzőtől a szerkezete finom változásaival, de nagy hatással van a klinikai alkalmazásokra..

index

• 1 Működési mechanizmus 
  • 1.1. A topoizomeráz II gátlása 
  • 1.2. A topoizomeráz IV gátlása 
• 2 A kinolonok osztályozása
  • 2.1 Az első generációs kinolonok
  • 2.2 Második generációs kinolonok 
  • 2.3 Harmadik generációs kinolonok 
  • 2.4 Negyedik generációs kinolonok 
• 3 Referenciák

Működési mechanizmus

A kinolonok baktericid hatást fejtenek ki a DNS bakteriális sejtekben való ismétlődésének megzavarásával.

Ahhoz, hogy a baktériumok életképesek legyenek, a DNS állandó replikációja szükséges a bakteriális replikáció lehetővé tételéhez. Hasonlóképpen elengedhetetlen, hogy a DNS szálai szinte állandóan elváljanak, hogy lehetővé tegyék az RNS transzkripcióját, és ezáltal a baktérium életéhez szükséges különböző vegyületek szintézisét..

Eltérően a magasabb organizmusok eukarióta sejtjeitől, ahol a DNS kevésbé fejlődik, a bakteriális sejtekben folyamatos folyamat; ezért az eljárást szabályozó mechanizmusok megzavarásával lehetséges a sejtek életképességének megszüntetése.

Ennek eléréséhez a kinolonok kölcsönhatásba lépnek két alapvető enzimmel a DNS replikációjában: a topoizomeráz II és a topoizomeráz IV..

A topoizomeráz II gátlása 

A DNS-replikáció folyamata során a kettős hélix-szerkezete szegmensekkel feloldódik. Ez azt eredményezi, hogy azon a területen, ahol a molekula elkülönül, a "szuperkülönbségek" képződnek.

A topoizomeráz II normális hatása a DNS mindkét szálának "vágása" abban a pontban, ahol a pozitív szuperkenés keletkezik, a DNS-szegmenseket negatív szuperkeményítéssel bevezetve, hogy enyhítsék a molekuláris lánc feszültségét és segítsék megtartani topológiáját normális.

Abban a pontban, ahol a negatív fordulattal rendelkező szálakat beiktatjuk, a ligáz hatással van, amely képes a vágott lánc mindkét végét egy ATP-függő mechanizmus segítségével összekapcsolni..

Pontosan ebben a folyamatrészben a kinolonok hatásmechanizmusát fejtik ki. A kinolon a topoizomeráz II DNS és a ligáz domén közé van helyezve, és mindkét szerkezettel molekuláris kötéseket hoz létre, amelyek szó szerint "zárják" az enzimet, ami megakadályozza a DNS újbóli csatlakozását..

A DNS-szál töredezettsége

Ezzel a DNS-szál - melynek folyamatosnak kell lennie ahhoz, hogy a sejt életképes legyen - elkezd fragmentálni, a sejtek replikációját, DNS-transzkripcióját és a vegyületek szintézisét lehetetlenné teszik, ami végül a lízishez (pusztuláshoz) vezet.

A topoizomeráz II-hez való kötődés a kinolonok gram-negatív baktériumokkal szembeni fő hatásmechanizmusa.

A kémiai módosítások bevezetése azonban a gyógyszer legutóbbi generációiban lehetővé tette a gram-pozitív baktériumok elleni aktivitás kialakulását, bár ezekben az esetekben a hatásmechanizmus a IV topoizomeráz gátlásán alapul.. 

A topoizomeráz IV gátlása 

A topoizomeráz II-hez hasonlóan a IV topoizomeráz képes elkülöníteni és vágni a DNS kettős hélixét, de ebben az esetben semmi szegmens sem vezet be negatív görbülettel..

A IV-es topoizomeráz létfontosságú a sejtszaporodás negatív baktériumaiban, mivel a "leánybaktérium" DNS-je továbbra is az "anya-baktérium" DNS-hez kapcsolódik, mivel a IV-es topoizomeráz funkciója a két szál elkülönítését teszi lehetővé. hogy mindkét sejt (progenitor és lány) két DNS-t tartalmaz.

Másrészt a IV topoizomeráz segíti a DNS szálak szétválasztásával előállított szuper-tekercsek megszüntetését, bár negatív fordulatokkal nem rendelkeznek szálakkal..

A kinolonok az enzim hatásának megakadályozásával nemcsak a bakteriális duplikációt gátolják, hanem a baktérium halálához is vezetnek, amelyben egy nem funkcionális DNS hosszú szál halmozódik fel, ami lehetetlenné teszi annak létfontosságú folyamatainak betartását.

Ez különösen hasznos gram-pozitív baktériumok ellen; ezért erőteljes munkát végeztek egy olyan molekula kifejlesztésére, amely képes megzavarni az enzim hatását, amit a harmadik és negyedik generációs kinolonokban sikerült elérni..

A kinolonok osztályozása

A kinolonokat két nagy csoportra osztjuk: a nem fluorozott kinolonokat és a fluorokinolonokat.

Az első csoport első generációs kinolonokként is ismert, és kémiai szerkezete a nalidixinsavhoz kapcsolódik, ez az osztály típusának molekula. Az összes kinolon közül ezek a leginkább korlátozott hatásspektrumúak. Jelenleg ritkán írják elő őket.

A második csoportban minden kinolon van, amelynek fluoratomja a kinolin gyűrű 6. vagy 7. helyzetében van. Fejlődésük szerint a második, harmadik és negyedik generációs kinolonok.

A második generációs kinolonok szélesebb spektrummal rendelkeznek, mint az első generációs kinolonok, de mégis csak gramnegatív baktériumokra korlátozódnak.. 

A harmadik és a negyedik generációs kinolonokat úgy tervezték, hogy azok hatással legyenek a gram-pozitív baktériumokra is, amelyek szélesebb spektrummal rendelkeznek, mint elődeik.

Az alábbiakban felsoroljuk az egyes csoportokhoz tartozó kinolonokat. A lista első helyén az egyes osztályok antibiotikum típusa van, azaz a legismertebb, használt és előírt. A többi pozícióban a csoport kevésbé ismert molekuláit nevezzük el.

Az első generációs kinolonok

- Nalidixinsav.

- Oxolinsav.

- Pipemidsav.

- cinoxacin.

Az első generációs kinolonokat jelenleg csak húgyúti antiszeptikumokként alkalmazzák, mivel szérumkoncentrációjuk nem éri el a baktericid szintet; ezért fontos szerepet játszanak a húgyúti fertőzések megelőzésében, különösen akkor, ha a műszeres eljárásokat ugyanazzal végzik.

Második generációs kinolonok 

- Ciprofloxacin (talán a legelterjedtebb kinolon, különösen a húgyúti fertőzések kezelésében).

- ofloxacin.

A ciprofloxacin és az oflaxin a baktericid hatású második generációs kinolonok két fő képviselője, mind a húgyúti, mind a szisztémás környezetben..

A lomefloxacin, a norfloxacin, a pefloxacin és a rufloxacin szintén ebbe a csoportba tartoznak, bár ritkábban alkalmazzák, mivel hatásuk főként a húgyutakra korlátozódik..

A gram-negatív baktériumok elleni aktivitás mellett a második generációs kinolonok szintén hatnak bizonyos Enterobacteriaceae, Staphylococcusok és bizonyos mértékig a Pseudomonas aeruginosa ellen..

Harmadik generációs kinolonok 

- Levofloxacin (ismert, hogy az első olyan kinolonok közé tartozik, amelyek a streptococcusokkal szemben hatásosak és a légzőszervi fertőzésekben formálisan jelennek meg).

- balofloxacin.

- temafloxacin.

- Paxufloxacina.

Ebben az antibiotikum-csoportban a gram-pozitív aktivitást kaptuk, egy kicsit feláldozva a gram-negatív aktivitást.

Negyedik generációs kinolonok 

Ennek a csoportnak az antibiotikum típusa a moxifloxacin, amelyet azzal a céllal terveztek, hogy egyetlen gyógyszerben kombinálja az első és második generációs gram-negatív fluorokinolonokkal szembeni klasszikus aktivitást a harmadik generáció gram-pozitív hatásával szemben..

A gatifloxacint, a klinafloxacint és a prulifloxacint moxifloxacinnal együtt fejlesztették ki; mindezek széles spektrumú antibiotikumok, amelyek szisztémás aktivitással rendelkeznek gram-negatív, gram-pozitív (streptococcusok, staphylococcus), atipikus baktériumok (chlamydia, mycoplasma) és még p. aeruginosa.

referenciák

1. Hooper, D. C. (1995). Kinolon hatásmód. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, D. D. és Brighty, K. E. (1996). Fluorokinolon antibakteriális szerek: SAR, hatásmechanizmus, rezisztencia és klinikai szempontok. Gyógyszerészeti vizsgálatok, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H. és Nakamura, S. (1993). A kinolonok Escherichia coli DNS girázzal szembeni hatásmechanizmusa. Antimikrobiális szerek és kemoterápia, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R. és Lilley, S. H. (2000). A kinolon antibiotikumok új osztályozása és frissítése. Amerikai családi orvos, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., és Chantot, J. F. (1995). A fluorokinolonok osztályozása és szerkezeti-aktivitási viszonyai. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). A kinolonok: múlt, jelen és jövő. Klinikai fertőző betegségek, 41 (Kiegészítő_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Egy új des-fluor (6) kinolon, BMS-284756, antibakteriális spektruma. Antimikrobiális szerek és kemoterápia, 44 (12), 3351-3356.