Canavan-betegség tünetei, okai, kezelések

az Canavan-betegség ez ritka genetikai betegség, amely az agyi idegsejtek károsodását okozza, és nem képesek egymással kommunikálni.

Ez a betegség minden társadalomban és etnikai csoportban van jelen, bár sokkal gyakrabban fordul elő az Ashkenazi zsidó lakosságban (Közép-Európa keleti részén telepedett le) és leszármazottjaikban, ahol minden 6 400-13,00 ember közül 1 érintett. A globális prevalencia ismeretlen.

Canavan betegségének jellemzői

Ez a betegség a leukodystrophia csoportjába tartozik. Ez a kategória magában foglalja azokat a genetikai rendellenességeket, amelyekben a neuronok axonjait körülvevő mielin hüvely sérült, és ezért nincs jó kommunikáció a neuronok között.

A betegség leggyakoribb és legsúlyosabb formája újszülött vagy csecsemő. A Canavan-betegség ilyen formája az újszülötteket vagy az élet első éveit érinti.

Azok a gyermekek, akik e betegségben szenvednek, az élet első hónapjaiban nem merülnek fel problémák, de ezek 3 és 5 hónap között kezdnek virágozni.

A főbb tünetek a fejlődés hiányának köszönhetőek, ahol a gyerekek olyan motoros problémákkal küzdenek, amelyek megakadályozzák, hogy megforduljanak, fejüket fordítsák, vagy támaszték nélkül üljenek.

Egyéb gyakori tünetek az izomgyengeség (hypotonia), a fej rendellenes fejlődése (makrocephalia) és ingerlékenység. Kisebb mértékben lehetnek étkezési, görcsrohamok és alvási problémák is.

Egy másik kevésbé gyakori forma a Canavan-féle betegség, amely a gyermekkorban vagy a serdülőkorban jelentkezik. Ennek a betegségnek kitett gyermekek és serdülők problémái vannak a nyelvfejlesztéssel és a motoros készségekkel, de ezek a problémák gyakran olyan enyheek, hogy nem azonosították a Canavan-betegség tüneteit..

A Canavan-betegséggel küzdő emberek várható élettartama nagyon heterogén, a betegség kezdetétől függően jelentősen változik..

Az újszülött vagy csecsemőformában szenvedő gyerekek általában csak néhány évet élnek, bár némelyek a serdülőkorig és a felnőttkorig nagyon keveset érnek el. Míg a fiatalkori formában szenvedők normális várható élettartammal rendelkeznek.

tünetek

Amint már említettük, a Canavan-betegség két jól elkülönült formája van: újszülött vagy gyermekkori kezdet és a középkori vagy serdülőkori korszak kezdete..

Újszülött vagy csecsemő kezdete

A Canavan újszülött vagy újszülöttkori betegségének tünetei nagyon súlyosak, általában 3-50 hónapos korig nem észlelhetők, és magukban foglalják a makrocephalit, a fej motorvezérlésének elvesztését és a fejlődés hiányát. A fejlődési hiányosságok nyilvánvalóvá válnak, amikor a gyermek nő.

A legsúlyosabb tünetek azok, amelyek a motoros problémákhoz kapcsolódnak, mivel a gyerekek nem tudnak támogatni, sétálni vagy beszélni. Amikor idősebbek lesznek, a hypotonia spaszticitáshoz vezethet.

Még ha ezeknek a motoros problémáiknak is vannak, megtanulhatják, hogy szociálisan, mosolynak, rámutassanak az objektumokra ...

Néhány gyermek optikai atrófiában is szenved, ami vizuális problémákat okoz, bár mégis vizuálisan azonosíthatják az objektumokat.

Amikor a tünetek nőnek, rosszabbodnak az alvás, a rohamok és a táplálkozási problémák. A gyermek teljesen függővé válik, segítségre van szüksége bármilyen feladat elvégzéséhez.

Ezeknek a gyerekeknek a várható élettartama meglehetősen rövid, a legtöbb halál néhány év alatt meghal, bár néhányan a serdülőkorig vagy felnőttkorig élnek.

Átlagos gyermekkor vagy serdülőkor

A Canavan középkorban vagy serdülőkorban kialakuló betegsége enyhébb, mint az előző. A tünetek közé tartoznak a verbális és motoros fejlődés bizonyos nehézségei.

Bár általában ennyire enyheek, hogy nem azonosították a Canavan-betegség tüneteit, ezt a betegséget általában a vizeletvizsgálat elvégzése után diagnosztizálják, mivel az egyik marker az N-acetil-aszparaginsav (NAA) magas koncentrációja. , angol nyelvű rövidítése a vizeletben.

okai

Ezt a betegséget az ASPA nevű gén mutációja okozza. Ez a gén az aszpartoaciláz enzim szabályozása, amely felelős az NAA molekuláinak lebontásáért.

Az ASPA-gén mutációja az aszpartoacilázt csökkenti annak hatékonyságát, így nem fog eléggé lebontani az NAA-molekulákat, és ennek az anyagnak nagy koncentrációja lesz. Minél hamarabb fordul elő ez a mutáció, annál rosszabb hatásai vannak.

Bár az NAA molekulák működése nem jól ismert, úgy tűnik, hogy részt vesznek a vízmolekuláknak a neuronokon keresztül történő szállításában, és ennek az anyagnak a feleslege megakadályozza az új myelin képződését és megsemmisíti a meglévő anyagot. Ez azt eredményezi, hogy a neuronok közötti kapcsolatok nem működnek megfelelően, és az agy nem képes normálisan fejlődni.

Ezenkívül ez a betegség autoszomális recesszív módon örökölhető. Tehát, ha a pár minden tagja hordozza az ASPA gén patogén variánsát, és úgy döntenek, hogy gyermekük van, valószínűleg:

• A gyermek az esetek 25% -ában mutatja be a betegséget.
• A gyermek az esetek 50% -ában fuvarozó, de nincs problémája.
• A fia nem is 25% -os fuvarozó.

Nagyon fontos, hogy a veszélyeztetett népességhez tartozó személyek, ebben az esetben az Ashkenazi zsidók utódai, genetikai elemzést végezzenek annak ellenőrzésére, hogy az ASPA gén hordozói-e a gyermek előtt..

kezelés

A kezelés a betegség formájától és az egyes egyéni tünetektől függ.

Újszülött vagy csecsemő Canavan-betegség kezelése

A Canavan-betegség jelenleg nem gyógyítható, így a rendelkezésre álló terápiák a beteg életminőségének javítására összpontosítanak, támogatva, táplálva és hidratálva és megelőzve és kezelve a fertőzést..

Ajánlott, hogy a gyermekek fizioterápiás kezelést kapjanak testtartásuk és motoros készségeik javítása érdekében, hogy elkerüljék és kezeljék a kontraktúrákat és az izomproblémákat, például a dekubitusos fekélyeket. Közreműködési képességeik javítása érdekében terápiás és oktatási programokban is részt vehetnek.

A gyógyszeres kezelés az epilepsziás szereket (AED) tartalmazza, ha a gyermek görcsrohamokat, acetazolamidot (Diamox kereskedelmi név) szenved.^®) az intrakraniális nyomás és a botulinum toxin injekcióinak csökkentése (Botox)^®) a spaszticitás kezelésére, ha jelen van.

6 hónaponként nyomon kell követni a gyermek állapotát és annak fejlődését.

Canavan betegségének kezelése középkorú gyermekkorban vagy serdülőkorban

Azok a betegek, akik a betegség ilyen formájából szenvednek, sokkal enyhébb tüneteket tapasztalnak, így általában csak terápiára van szükségük nyelvük vagy speciális oktatási programok javítására. Nem igényelnek gyógyszert.

A gyermek állapotának éves ellenőrzése ajánlott.

Új kezelési terápiák

A többi terápia hatékonyságát mind az emberekben, mind az állati modellekben jelenleg vizsgálják.

Emberi vizsgálatok

- Nem vírusos vektor

A genetikai transzplantáció hatékonyságát a Canavan-betegségben szenvedő gyermekek agyában vizsgálják, nem vírusos vektorral..

Az első eredmények azt mutatják, hogy az ilyen típusú transzplantációt a gyermekek jól tolerálják, és biokémiai, radiológiai és anyagcsere-változásokat okoznak, de nem hasznos a betegség gyógyítása, hogy a teszteket még mindig elvégezzék (Leone és mtsai, 2000, Janson és mtsai. 2002-ig).

- VAAV2 vektor

McPhee et al. (2006) olyan tanulmányt folytatnak, amelyben az egészséges ASPA-gént a gyermek testének több helyen átültetik, AAV2-ként vektorként. Az egyik vizsgálatban 10 önkéntes gyermek vett részt. Ezek közül 3-ban az átültetés dolgozott és semlegesítette ellenanyagait, de egyik gyermek sem javult.

- Lítium-citrát

A lítium-citrát csökkentheti az NAA-koncentráció mértékét az agyban, így Assadi et al. (2010) úgy döntött, hogy egy kísérletet folytat, amelyben 60 napig 6 embert használtak Canavan betegségével.

Azt találtuk, hogy az NAA koncentrációja a bazális ganglionokban és a frontális lebeny fehéranyagában, bár nem találtak klinikai javulást.

- Glicerin-triacetát

Az aszpartoaciláz enzimek hiánya az agyban alacsony acetátszintet okoz, így Mahavarao és csapata (2009) úgy döntöttek, hogy két betegnek glicerin-triacetátot adnak be a Canaval-kórral szemben, hogy emeljék az acetát szintjüket és megnézzék, hogy ez nő az aszpartoaciláz szintje is.

A vegyület jól tolerálta a vegyületet, bár nem találtak klinikai javulást. Jelenleg egy nagyobb mennyiségű glicerin-triacetát beadásával végeznek vizsgálatokat.

Állatkísérletek

A betegséget képviselő állatmodellek létrehozásának egyik módja az állatok létrehozása kiütés. Ezek az állatok, általában egerek, genetikailag módosítottak a betegségben megváltozott gén eltávolítására vagy megváltoztatására. Ebben az esetben a módosított gén az ASPA gén.

Az állatmodellek jobban megértik a betegséget, tanulmányozzák biológiai korrelációját, és ellenőrizzék az új kezelések hatékonyságát.

Matalon és mtsai. (2003) használt egerek kiütés az AAV2 génterápia hatékonyságának ellenőrzése vektorként. Megállapították, hogy javultak a myelin köpenyek, de csak bizonyos részekben, nem az egész agyban.

A Surendran csapat a Genzyme Corporation-szel (2004) együttműködve tesztelt egy őssejt-transzplantációval. Megállapították, hogy új oligodendrocitákat állítottak elő, de nem elég ahhoz, hogy visszaállítsák az összes myelin hüvelyeket.

Egy másik csapat megpróbált egy terápiát, amely az aszpartoaciclasa enzimek helyettesítését eredményezte, amelyek nem működtek jól az új, az egerek hasüregébe injektált enzimekkel. kiütés.

A rövid távú eredmények azt mutatták, hogy az enzimek képesek átjutni a vér-agy gáton (elérve a célját), és képesek voltak jelentősen csökkenteni az NAA szintjét az agyban. Habár ezek az eredmények ígéretesek, hosszú távú vizsgálatot kell végezni a hosszú távú hatások igazolására (Zano et al., 2011).

diagnózis

Az első jelek, amelyek arra figyelmeztetnek az orvosokat, hogy valami nem helyes, a fizikusok, különösen a hypotonia és a macrocephaly.

Általában, ha ezeket a tüneteket észlelik, általában a neuronképző vizsgálatot végzik a gyermeknek annak ellenőrzésére, hogy a leukodystrophia jelei vannak-e, mint például a fehéranyag alacsonyabb sűrűsége. Figyelemre méltó, hogy ez a teszt kevésbé hatékony a Canavan-betegségben szenvedő gyermekeknél a gyermekkorban vagy a serdülőkorban..

Miután bebizonyosodott, hogy a gyermek leukodystrophiát szenved, az egyéb betegségek kizárására konkrétabb vizsgálatokat végeznek, ezek a következők:

• Ellenőrizze az NAA szinteket az:
  • Vizelet elemzés.
  • Az amnion folyadék elemzése (ha a gyermek még nem született).
• Ellenőrizze az aszpartoacicáz enzimek aktivitását révén:
  • Bőrsejtek tenyészetei a fibroblasztok szintjének ellenőrzésére (bár ez a vizsgálat nem megbízható).
  • Ennek az enzimnek a szintje a fehérvérsejtekben és a vérlemezkékben.
  • Amniociták (magzati sejtek), ha a gyermek még nem született.

A betegség megerősítésének utolsó lépése a genetikai vizsgálat elvégzése a következő módon:

1. Ellenőrizzük, hogy vannak-e az ASPA gén patogén változatai (a legismertebbek a p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter és pAla305Glu)..
2. Ha ezek közül a variánsok közül csak egy van jelen, vagy nincs jelen, akkor szekvenáló analízist végzünk.
3. Ha a szekvenáló analízisben csak egy variáns van, vagy nincs, akkor egy párhuzamos és deléciós analízist végzünk.

referenciák

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lítium-citrát csökkenti a túlzott cerebrális N-acetil-aszpartátot Canavan-betegségben. Eur J Paediatr Neurol. 14, 354-9 (2010);.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, A tábor Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoaciláz gén transzferálódik az emlős központi idegrendszerébe, amely terápiás hatással van a Canavan-betegségre. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glikeril-triacetát Canavan-betegség esetén: kis dózisú vizsgálat csecsemőkben, és a toxicitás magasabb dózisának értékelése a tremor patkány modellben. J Inherit Metab Dis. 2009: 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-asszociált vírus által közvetített aszpartoaciláz-gén transzfer a kóborbetegség kieséses egérének agyába. Mol Ther. 7: 580-7.
6. Matalon, R. és Michals-Matalon, K. (2011). Canavan betegség. R. Pagonban M. Adam és H. Ardinger, GeneReviews (Internetes oldal). Seattle: Washingtoni Egyetem.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. immunválasz az AAV-ra egy Canavan-betegség I. fázisú vizsgálatában. J. Gene Med., 8, 577-88 (2006).
8. Nemzeti Egészségügyi Intézet, NIH. (2016. június 21.). Canavan betegség. A Genetics Home Reference-ből származik.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Az egér neurális progenitor sejtjei oligodendrocitákként különböznek a Canavan-betegség knockout egér modelljének agyában . Brain Res Dev Brain Res., 2004, 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Az aszpartoaciláz módosítása a Canavan-betegség kezelésére alkalmas enzimhelyettesítő terápiában való felhasználásra. Mol Genet Metab. 2011: 102: 176-80.